WIRUSOWE ZAPALENIE WĄTROBY TYPU C
Wirus zapalenia wątroby typu C (HCV – hepatitis C virus) został zidentyfikowany niedawno, bo w 1989 roku. Sklasyfikowano go oddzielnie jako przynależącego do rodziny Flaviviridae [1]. Szacuje się, że na świecie jest zakażonych około 200 milionów osób. Obecnie zakażenie HCV i jego następstwa można określić jako główny problem hepatologii. W Polsce około 600 000 osób jest zakażonych HCV. Liczba świeżo wykrywanych przypadków wynosi około trzech tysięcy rocznie. Dane te nie są jednak dokładne, ponieważ większość przypadków zakażenia HCV przebiega bezobjawowo. Do ustalenia rozpoznania dochodzi przypadkowo – podczas podstawowych badań krwi lub w okresie występowania objawów klinicznych choroby, czyli u chorych z marskością wątroby.
Droga transmisji wirusa jest parenteralna. W Polsce 70% zakażeń HCV powstaje na skutek działań medycznych. Do zakażenia może dojść nie tylko w trakcie zabiegu operacyjnego, ale także podczas pobytu w oddziałach niezabiegowych, w czasie badań endoskopowych i innych zabiegów. Zakażenie HCV potwierdzono u 40–50% chorych dializowanych. Dużym ryzykiem zakażenia HCV było do końca lat 80. ubiegłego wieku, przetaczanie krwi i preparatów krwiopochodnych [2]. Zastosowanie w transfuzjologii od 1992 roku badań na obecność przeciwciał anty-HCV, a następnie od 2000 roku oznaczeń RNA HCV, zmniejszyło ryzyko zakażenia tą drogą do minimum. Zakażeniu sprzyja także stosowanie narkotyków dożylnych – w Polsce około 70% narkomanów jest przewlekle zakażonych HCV. Pracownicy służby zdrowia są najbardziej narażeni na zakażenie tym wirusem. Najczęściej chorują chirurdzy, stomatolodzy i pielęgniarki zabiegowe. Do zakażenia wirusem typu C może niekiedy dojść podczas kontaktów seksualnych, ale nie jest to droga tak powszechna, jak początkowo sądzono [3]. Kobiety zakażone HCV mogą zakażać noworodki w czasie porodu. Takie przypadki mają miejsce u około 5–8 % noworodków urodzonych przez matki zakażone HCV [4].
Badania diagnostyczne
Najczęściej wykonywanym badaniem, które potwierdza zakażenie HCV, jest
oznaczanie przeciwciał anty-HCV metodą immunoenzymatyczną (EIA – enzyme immunoassays). Obecnie stosuje się
testy trzeciej generacji, badające przeciwciała wobec czterech antygenów. Umożliwiają one wykrycie przeciwciał anty-HCV po kilku tygodniach od momentu zakażenia. Wynik badania na obecność przeciwciał anty-HCV może być negatywny we wczesnym okresie zakażenia – jest to tak zwane
okienko serologiczne. Jeżeli dochodzi do rozwoju ostrego, objawowego zapalenia wątroby z żółtaczką, przeciwciała anty-HCV mogą być jeszcze niewykrywalne. W takiej sytuacji pomocne bywają testy, wykrywające zarówno przeciwciała, jak i antygeny HCV. Ich zastosowanie zdecydowanie skraca czas trwania okienka serologicznego. Są one również prostsze do wykonania i tańsze niż badanie RNA HCV. Rozpoznanie ostrego wzw C jest bardzo istotne, gdyż jest to najlepszy moment na leczenie tego zakażenia.
Przeciwciała anty-HCV można również wykrywać metodą „immunobloting” (Western-blot). Testy oparte na tej technice (np. RIBA – recombinant immunoblot assays) umożliwiają wykrycie poszczególnych przeciwciał skierowanych przeciwko różnym antygenom HCV. W ostatnich latach testy RIBA ulegały modyfikacji, polegającej na zwiększeniu liczby dających się wykryć za ich pomocą przeciwciał anty-HCV. Są one wykorzystywane jako testy uzupełniające lub dla celów naukowych.
Najczulszym testem potwierdzającym zakażenie HCV jest wykrywanie RNA HCV w surowicy [5]. Identyfikację materiału genetycznego HCV przeprowadza się za pomocą reakcji odwrotnej transkrypcji i reakcji łańcuchowej polimerazy (reverse transcriptaze – polymerase chain reaction, RT – PCR). Posługując się tą metodą, można wykryć materiał RNA HCV już w czasie pierwszych 7–10 dni od momentu zakażenia. U 3–5% chorych z pzw-C nie wykrywa się przeciwciał anty-HCV i w tych przypadkach stwierdzenie RNA HCV w surowicy i/lub wątrobie może być jedynym potwierdzeniem zakażenia. Koszt tego badania jest jednak wysoki, co stanowi podstawowe utrudnienie w jego powszechnym wykonywaniu. Kolejną przeszkodą jest skomplikowana procedura diagnostyczna, wymagająca dobrze wyszkolonego personelu i odpowiednio wyposażonego laboratorium biologii molekularnej. Materiał genetyczny wirusa można wykryć również w wątrobie, mononuklearach krwi obwodowej (PBMC) i szpiku. Oznaczenia RNA HCV w tkance wątrobowej i mononuklearach krwi obwodowej nie są powszechnie wykonywane – wskazania do tych badań istnieją jedynie w szczególnych przypadkach. Można oznaczać także genotyp wirusa. Wyróżnia się sześć głównych genotypów HCV. Genotypy 1, 2 i 3 występują na całym świecie, genotyp 4 i 5 w Afryce, natomiast genotyp 6 w Azji. W Polsce u około 60–70% zakażonych osób stwierdza się genotyp 1b. Zakażenie tym genotypem wiąże się z gorszą odpowiedzią na terapię przeciwwirusową. Najlepsze wyniki osiąga się podczas leczenia zakażenia genotypem 2 i 3. Można także oznaczać ilościowo RNA HCV. Należy podkreślić, że poziom wiremii nie przekłada się na nasilenie zmian chorobowych i badanie to ma znaczenie jedynie w trakcie monitorowania skuteczności leczenia przeciwwirusowego.
Przebieg kliniczny
Okres wylęgania choroby po zakażeniu HCV wynosi od 4 do 20 tygodni, średnio 7–8 tygodni. Ostre wzw C u większości chorych (60–80%) przebiega bezobjawowo, bez żółtaczki i z tego powodu jest najczęściej nierozpoznawane. Niekiedy, choć nie zawsze, mogą wystąpić objawy prodromalne – dolegliwości rzekomogrypowe, osłabienie i dolegliwości dyspeptyczne – jednak jeżeli nie pojawia się żółtaczka objawy te zazwyczaj są bagatelizowane. W połowie przypadków ostrego wzw C wartości maksymalne ALT nie przekraczają 400–500 IU/l, choć mogą też być znacznie wyższe, natomiast u większości chorych stwierdza się podwyższoną aktywność gamma-glutamylotranspeptydazy (GGTP).
U około 30% chorych z ostrym wzw C dochodzi do samoistnego wyleczenia, czyli eliminacji RNA HCV z surowicy i normalizacji aktywności aminotransferaz. Szansa na to jest większa u osób, które chorują objawowo, z żółtaczką i wysokimi transaminazami.
Po ostrym, nieleczonym wzw C dochodzi do rozwoju przewlekłego zapalenia wątroby u większości (około 70%) pacjentów. Choroba przebiega najczęściej bezobjawowo i jest zwykle rozpoznawana przypadkowo, często po wielu latach trwania zakażenia HCV. Chorzy przewlekle zakażeni HCV zazwyczaj nie mają dolegliwości, a jeżeli one występują, są zwykle niecharakterystyczne. Mogą pojawiać się bóle stawów, męczliwość i dolegliwości dyspeptyczne. W większości przypadków jedynym odchyleniem w badaniach laboratoryjnych są nieznacznie podwyższone aktywności aminotransferaz. U około 20% chorych zakażonych HCV aktywność aminotransferaz może być przez wiele lat prawidłowa lub tylko okresowo nieznacznie podwyższona, co nie wyklucza możliwości postępu włóknienia wątroby. Nie stwierdzono korelacji między aktywnością ALT i zaawansowaniem włóknienia w wątrobie. Niekiedy, mimo obecności wirusa w surowicy, nie stwierdza się żadnych zmian chorobowych w wątrobie, jednak nawet w takiej sytuacji po latach może dojść do progresji choroby [6, 7].
HCV jest wirusem, który wywołuje również liczne pozawątrobowe objawy i schorzenia. Można wyróżnić kilka grup takich zaburzeń. Zależą one m.in. od odkładania się krążących kompleksów immunologicznych, a także od działania wirusa na narządy inne niż wątroba. Objawy pozawątrobowe dotyczą konkretnych układów i narządów, np. skóry, nerek, układu nerwowego, układu endokrynnego. Mogą być także niespecyficzne, takie jak bóle mięśni i stawów, męczliwość. Obserwuje się również występowanie zaburzeń autoimmunologicznych. Zjawiskiem najczęściej wiązanym z zakażeniem HCV jest krioglobulinemia, której objawy kliniczne to „vasculitis”. Może wówczas występować plamica na nogach, zapalenie kłębuszków nerkowych z zespołem nerczycowym, polineuropatia [8]. Coraz częściej podkreśla się także wpływ HCV na układ nerwowy – osoby zakażone tym wirusem mogą mieć zaburzenia nastroju i funkcji poznawczych [9].
Po upływie 20–30 lat u co najmniej 20% chorych z pzw C dochodzi do rozwoju marskości wątroby. Czynniki sprzyjające szybkiej progresji choroby to płeć męska, starszy wiek w chwili zakażenia, spożywanie alkoholu, koinfekcja HBV. Także marskość wątroby może długo być bezobjawowa. Pierwszym symptomem choroby bywa np. krwawienie z żylaków przełyku lub niewydolność wątroby. Wcześniejsze rozpoznanie zakażenia i leczenie przeciwwirusowe mogłoby zahamować lub opóźnić rozwój marskości wątroby u części pacjentów. U osób z marskością wątroby zakażonych HCV wzrasta ryzyko wystąpienia raka wątrobowokomórkowego [6].
Leczenie zakażenia HCV
Leki o potwierdzonej skuteczności przeciwwirusowej w leczeniu zakażenia HCV to interferon-a, stosowany wraz z rybawiryną [10]. Początkowo stosowano naturalny interferon-a, który otrzymywano z hodowli ludzkich leukocytów. Następnie wprowadzono interferony-a rekombinowane – uzyskane metodami inżynierii genetycznej – po wprowadzeniu odpowiednich genów do bakterii Escherichia coli. Od kilku lat do terapii wprowadzono pegylowane formy interferonu – dołączenie do cząsteczki inteferonu-a glikolu polietylenowego powoduje zwiększenie wielkości cząsteczki leku, zwolnienie jego eliminacji i wydłużenie utrzymywania się efektywnego stężenia we krwi do 48–72 godzin, w związku z czym środek ten może być podawany raz w tygodniu. Interferon jest lekiem wywołującym szereg objawów ubocznych. Zwłaszcza w początkowym okresie kuracji na plan pierwszy wysuwają się objawy rzekomogrypowe: gorączka, bóle mięśni i stawów. Interferon może też wywoływać zaburzenia nastroju, drażliwość. Powoduje również spadek liczby granulocytów i płytek krwi. Bezwzględne przeciwwskazania do leczenia interferonem-a to aktualna psychoza, ciężka depresja, znaczna neutropenia/i lub trombocytopenia, niewyrównana marskość wątroby, niewydolność krążenia, niestabilna choroba wieńcowa, uzależnienie od alkoholu i narkotyków, ciąża. Względne przeciwwskazania do stosowania inteferonu-a to wiek powyżej 65 lat, depresja lub psychoza w wywiadzie, trudna do kontroli cukrzyca insulinozależna, choroby autoimmunologiczne.
Lekiem, którego dołączenie do interferonu znacznie zwiększyło skuteczność terapii, jest rybawiryna – analog nukleozydowy. Sama nie powoduje eradykacji HCV, ale skuteczność terapii kombinowanej jest prawie dwa razy większa niż monoterapii interferonem. Rybawiryna może wywoływać niedokrwistość hemolityczną. Bezwzględnymi przeciwwskazaniami do jej stosowania jest niedokrwistość, hemoglobinopatie, schyłkowa niewydolność nerek, niewydolność krążenia i niestabilna choroba wieńcowa oraz ciąża – z uwagi na teratogenne działanie tego leku.
Czas leczenia chorych przewlekle zakażonych HCV zależy od genotypu HCV, stopnia zaawansowania włóknienia, odpowiedzi na stosowaną terapię i nasilenia objawów ubocznych.
Przed rozpoczęciem terapii bada się poziom wiremii HCV. Po 12 tygodniach wskazane jest ponowne badanie ilościowe RNA HCV. Zanik materiału genetycznego HCV w surowicy lub obniżenie się poziomu wiremii co najmniej 100 razy jest wskazaniem do kontynuowania leczenia do 48 tygodni. Skuteczność terapii wynosi około 50%. Jeżeli po 12 tygodniach nie zniknie RNA HCV, leczenie jest odstawiane, gdyż szansa na eradykację zakażenia wynosi zaledwie około 1%.
U chorych z genotypem 2 lub 3 kuracja może być krótsza. Proponowany czas terapii w takich przypadkach wynosi 24 tygodnie, bez kontroli wiremii po trzech miesiącach. Skuteczność leczenia u osób zakażonych genotypami 2 lub 3 jest bardzo dobra i wynosi 60–80% [10].
Najlepszym momentem na podjęcie leczenia jest ostre zapalenie wątroby. Bardzo ważne jest rozpoznanie ostrego okresu choroby, gdyż efekty leczenia są wówczas najlepsze, a jego koszt najniższy. Terapia jest proponowana u chorych, u których po 12 tygodniach, od wystąpienia świeżego zakażenia HCV, nie doszło do eliminacji RNA HCV z surowicy, ale można ją także rozpocząć wcześniej. Ogólnie akceptowany schemat leczenia polega na stosowaniu interferonu-a w dawce 3–6 MU, przez cztery tygodnie codziennie, a przez następne 20 tygodni – trzy razy w tygodniu. Można także przez 3–6 miesięcy leczyć interferonem pegylowanym oraz dołączać do schematu kuracji rybawirynę. Nie są ustalone dawki i czas trwania leczenia w ostrym wzw C przy zastosowaniu interferonu pegylowanego w monoterapii lub z rybawiryną. Skuteczność terapii w ostrym wzw C jest bardzo dobra i wynosi 80–90% [11].
Leczenie chorych z przewlekłym zapaleniem wątroby ma na celu nie tylko eradykację wirusa, lecz również spowolnienie postępu choroby i progresji włóknienia, zmniejszenie ryzyka rozwoju marskości wątroby i pierwotnego raka wątrobowo-komórkowego (HCC).
U osób z wyrównaną marskością wątroby także warto podejmować próby leczenia przeciwwirusowego. Skuteczna terapia wydłuża okres wydolności wątroby i opóźnia moment jej przeszczepienia oraz zmniejsza ryzyko rozwoju raka wątrobowokomórkowego [12]. Proponuje się, niezależnie od genotypu, podawanie klasycznego interferonu-a w dawce 3 MU trzy razy w tygodniu, aż do zniknięcia RNA HCV z surowicy i normalizacji ALT. Terapia może czasem trwać nawet kilka lat. Uzasadnieniem dla takiego postępowania jest hamujący wpływ preparatów interferonu-a na proces włóknienia [13]. U chorych z marskością wątroby można również stosować interferony-a pegylowane, ale za względu na prawdopodobieństwo nasilenia się objawów ubocznych, należy tę formę terapii stosować ostrożnie i uważnie monitorować. Przewlekłe stosowanie rybawiryny zwykle nie jest możliwe ze względu na pogłębiającą się niedokrwistość. W Polsce terapia przeciwwirusowa u chorych z marskością wątroby jest podejmowana sporadycznie – głównie z uwagi na brak środków
finansowych.
Zapobieganie zakażeniom HCV
Każdy materiał biologiczny pochodzący od chorego powinien być traktowany jako potencjalnie zakaźny [14]. Dotyczy to wszystkich chorych, nie tylko osób zakażonych HIV, HCV lub HBV. Lekarze, pielęgniarki i salowe powinni stosować jednorazowe rękawiczki i zmieniać je po każdym zabiegu. Zalecenie to nie jest powszechnie przestrzegane. Sprzęt medyczny wielokrotnego użytku musi być sterylizowany po dokładnym umyciu. Przedmioty osobistego użytku trzeba wrzucać do specjalnego pojemnika. Należy pamiętać, że większość zakażeń HCV związanych jest z postępowaniem medycznym.
Osoby zakażone HCV powinny być poinformowane o drogach szerzenia się zakażeń tym wirusem. Nie mogą być dawcami krwi ani narządów. Ryzyko zakażenia w warunkach domowych jest niewielkie. Zakażeni HCV nie powinni pożyczać sprzętu służącego do zachowania higieny osobistej (np. szczoteczka do zębów, maszynka do golenia). Możliwość zakażenia drogą kontaktów płciowych jest bardzo mała, ale wzrasta wraz z liczbą partnerów seksualnych. Przy kontaktach płciowych z jednym partnerem stosowanie prezerwatywy nie jest konieczne. Warto zachęcać osoby zakażone HCV do szczepienia się przeciwko wzw A i B. Szczepienie przeciwko wzw B dla osób z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C jest bezpłatne.
Wnioski
Problem zakażenia HCV jest wielkim wyzwaniem dla ochrony zdrowia. Wymaga dużych nakładów finansowych, zarówno jeżeli chodzi o badania diagnostyczne, jak i leczenie. Lepsza dostępność testów diagnostycznych sprawia, że u coraz większej liczby osób jest rozpoznawane zakażenie, co może zmniejszyć transmisję wirusa. Wprowadzenie testów typu antygen/przeciwciało skraca do minimum okres okienka serologicznego, to zaś może pomóc w rozpoznawaniu zakażenia HCV we wczesnym okresie. Opanowanie problemu zakażeń HCV w Polsce wymaga kompleksowych działań, a leczenie osób zakażonych tym wirusem – doświadczonej kadry medycznej i zapewnienia właściwych środków na ten cel.
dr med. Joanna Jabłońska
Klinika Hepatologii i Nabytych
Niedoborów Immunologicznych Instytutu Chorób Zakaźnych i Pasożytniczych
Akademii Medycznej w Warszawie
kierownik kliniki:
prof. dr hab. med.
Janusz Cianciara
żródło:
http://www.zakazenia.org.pl/index.php?okno=7&id=128&art_type=12
